Les perturbateurs endocriniens courent toujours

Un rapport du gouvernement sur les perturbateurs endocriniens prévoit de tester 5 substances par an sur trois ans… (1) Et pourquoi pas les 800 substances suspectées par l’OMS en quelques mois ? Antidote Europe fournit la méthode.

Perpignan, le 26 septembre 2013 – Un petit exercice de calcul mental à proposer aux écoliers en cette période de rentrée scolaire. Un rapport des ministères de la Santé et de l’Environnement sur les perturbateurs endocriniens (substances chimiques susceptibles de porter atteinte à la santé humaine) recommande « d’expertiser au moins 5 substances par an pour évaluer leur caractère perturbateur endocrinien ». C’est probablement le temps qu’il faudrait, et une dizaine de millions d’euros, pour étudier ces 5 substances sur des « modèles » rats ou souris, comme on l’a fait jusqu’ici. Sachant que l’on soupçonne des milliers de substances dans lesquelles nous baignons d’être des perturbateurs endocriniens, combien faudrait-il de millénaires pour les tester ? Et pour tester leurs mélanges dans notre corps ? Et combien de milliards d’euros faudrait-il investir pour connaître leurs effets sur les rongeurs ?

Sans doute un peu effrayés par ces chiffres, les ministères ont lancé une consultation publique pour définir « la future stratégie nationale » d’évaluation des perturbateurs endocriniens. Antidote Europe y a répondu (2) le 20 septembre 2013, date de clôture de la consultation. Ce comité scientifique propose une méthode pour évaluer les perturbateurs endocriniens non pas sur des rongeurs, mais sur des cellules humaines en culture, de façon fiable pour l’homme et reproductible. Cette méthode, la toxicogénomique, permet d’évaluer facilement des milliers de substances par an (et non 5) pour un coût de l’ordre du millième de celui des tests sur des animaux. Cette méthode est parfaitement adaptée pour évaluer les effets des substances pures, de leurs métabolites et de leurs mélanges, sur l’homme, la femme, les bébés, les enfants, les adolescents, les adultes et les séniors, en plus selon leurs ethnies.

Antidote Europe reste à la disposition des autorités en charge de la santé publique pour fournir un programme détaillé et une expertise technique.

Contact médias :

Claude Reiss : 04 76 36 35 87
Président d’Antidote Europe
Ancien directeur de recherche au CNRS

 

(1) page 32 du rapport « Propositions pour une stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens »

(2) Texte de la contribution d’Antidote Europe à la consultation publique :

Les perturbateurs endocriniens (PE) exogènes, et plus particulièrement ceux produits à l’échelle industrielle, sont une menace grave pour la santé publique. On a déjà beaucoup trop tardé à les identifier et à en caractériser les effets individuels ou en mélanges, car ils se manifestent lourdement dans les incidences et prévalences de morbidités sévères comme l’explosion des cancers dépendant d’hormones, la chute de la fertilité masculine, l’augmentation du taux de malformations génitales mâles et la puberté de plus en plus précoce des filles.

Il ne s’agit pas d’examiner quelques candidats-PE, mais plusieurs centaines ou milliers, dont ceux déjà retenus par l’OMS et bien d’autres, soupçonnés à juste titre, ainsi que leurs mélanges dans l’organisme. Il s’agit donc d’évaluer rapidement, de façon fiable pour notre espèce et à un coût raisonnable, des milliers de PE et mélanges de PE pour leur capacité à perturber le système endocrinien humain, les éventuels effets sanitaires sur l’organisme et les conséquences trans-générationnelles.

Jusqu’ici, l’étude des PE se faisait sur des animaux pris comme « modèles » de l’homme. De telles études doivent être abandonnées, en premier lieu parce qu’aucune espèce animale n’est un « modèle » biologique fiable pour une autre (conséquence de la définition d’une espèce, son isolement reproductif). D’ailleurs, le test sur animaux est versatile, car même dans une espèce donnée, des lignées différentes ont des sensibilités très différentes aux PE (ex. les souris mâles CD-1 sont peu sensibles aux estrogènes, alors que les C57BL/6J le sont 15 fois plus). Enfin, les tests sur animaux imposent des contraintes matérielles insoutenables à cause de coûts et de délais prohibitifs (selon le NTP US, en moyenne l’évaluation d’une substance sur des animaux coute $3-4 millions et demande 2-3 ans).

Aujourd’hui, les progrès scientifiques permettent d’éliminer toutes ces difficultés. C’est notamment le cas de la toxicogénomique, une méthode qui identifie et quantifie les dérégulations de gènes dans la cellule en culture lorsqu’elle est exposée à une substance à évaluer, à concentration et pendant un laps de temps donnés. Le coût de la méthode est assez élevé (de l’ordre de €1000 par test) si l’on s’intéresse à la dérégulation de tous les gènes humains, mais peut être divisé par 10 ou 100 par un choix judicieux des gènes à examiner.

Antidote Europe, qui a été l’un des pionniers en Europe pour la mise en œuvre de la toxicogénomique sur des lignées de cellules humaines, a précisément développé une mini-toxicogénomique à haut débit (HTminiTXG). A cette fin, nous avons sélectionné, dans une liste de 1100 gènes humains connus pour être impliqués dans des réponses toxiques, quelques dizaines de gènes qui marquent l’entrée de la cellule dans des voies pathologiques choisies (compte-rendu détaillé de nos expériences sur ArrayExpress, réf. E-TOXM-31 et A-MEXP-798). Nous avons notamment sélectionné des gènes marqueurs de la réponse au PE (récepteurs d’androgènes, estrogènes, corticoïdes, gènes répondant à la stimulation hormonale, notamment la prolifération…), permettant d’identifier les agonistes ou antagonistes des récepteurs hormonaux et d’en évaluer les conséquences physiologiques et pathologiques.

A l’échelle (artisanale) d’Antidote Europe, cette HTminiTXG s’est avérée rapide (résultat disponible peu après la fin du test) et économique (moins de €150 par test, main d’œuvre et consommables compris). Elle fournit d’utiles informations sur les mécanismes d’action des PE, leurs impacts éventuellement pathologiques sur le développement, les enfants en bas âge, la puberté, la fertilité, les risques oncologiques, etc. (voir en annexe un extrait de notre test PE du bisphénol A (BPA) effectué en 2004). La méthode est aisément robotisable.

Annexe:  dérégulations par le BPA d’une sélection de gènes liés à la réponse hormonale

 

  • CTSD: cette protéinase impliquée dans des gènes régulés par des estrogènes est fortement réprimée par les métabolites du BPA
  • RAN: les métabolites du BPA sont responsables de la déficience dans la translocation d’ARN à travers les pores nucléaires, dans le contrôle de la synthèse d’ADN et de la progression du cycle cellulaire, dans la condensation des chromosomes, la polymérisation de microtubules durant la mitose, dans la coactivation de récepteurs androgènes
  • CREB1 : les métabolites du BPA sont responsables de la déficience dans la transcription de gènes répondant aux stimulations hormonales

CALR  est un modulateur de la transcription par les récepteurs hormonaux nucléaires. Le BPA inhibe la fixation du récepteur glucocorticoïde à sa cible ADN normale, par exemple du récepteurs androgènes à l’élément de l’ADN répondant à cette hormone, et de ce fait inhibe l’activité du récepteur androgène ou d’acide rétinoïque. Ainsi, le BPA inhibe la différentiation neuronale induite par l’acide rétinoïque. Le BPA stimule aussi le stockage de Ca++ dans le lumen de l’ER (arythmie cardiaque)