Myopathie de Duchenne : des chiens guéris, vraiment ?

Des chiens censés être atteints de myopathie sont utilisés pour des expériences de thérapie génique. Les résultats ont été médiatisés et générateurs d’espoir pour les patients humains. Mais qu’en est-il vraiment ? Les chiens sont-ils guéris ? La technique et les risques seraient-ils maîtrisés si on décidait de l’appliquer à l’homme ?

Par André Ménache

La myopathie de Duchenne est une maladie sévère due à une mutation du gène codant une protéine appelée « dystrophine ». Sans cette protéine qui permet aux muscles de résister à l’effort, les fibres musculaires dégénèrent. Cette maladie fut découverte d’abord chez l’homme par les italiens Giovanni Semmola en 1834 et Gaetano Conte en 1836 (1) et fut appelée myopathie de Duchenne lorsqu’en 1831, le neurologue français Guillaume Benjamin Amand Duchenne décrivit le cas d’un garçon touché par la maladie dans son œuvre « Paraplégie hypertrophique de l’enfance de cause cérébrale ». En 1868, il décrivit le cas de 13 autres enfants touchés par cette maladie. Duchenne fut également le premier à pratiquer une biopsie chez un patient pour l’examen microscopique (2).

La myopathie de Duchenne affecte environ 18 600 personnes en Europe. Il s’agit dans presque tous les cas de garçons, dont l’espérance de vie ne dépasse pas en moyenne les 30 ans. Une équipe de chercheurs à l’université de Nantes étudie la maladie de Duchenne depuis quelques années chez des chiens dont certaines races développent des symptômes très similaires à ceux observés chez l’homme (3). Les chiens utilisés sont des Golden retriever affectés par la myopathie, issus principalement d’un centre d’élevage qui se situe à L’Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l’Alimentation à Nantes (4).

Une étude publiée en 2014 par l’équipe de Nantes, ayant utilisé 21 chiots touchés par la myopathie, a été très médiatisée vu le succès du traitement et l’amélioration des symptômes chez les chiens (5). Selon les chercheurs, cette étude a permis, pour la première fois, de déterminer le profil de sécurité et la dose thérapeutique d’une thérapie génique qui consiste à injecter une construction virale liée à une séquence génique chez l’animal. Le virus sert à transporter la séquence génique jusque dans les tissus et les cellules tandis que la séquence génique est censée cibler et ainsi réparer le gène défectueux. La thérapie génique vise à remplacer ou complémenter un allèle mutant défectueux par un allèle fonctionnel ou à sur-exprimer une protéine dont l’activité aurait un impact thérapeutique.

Concrètement, 21 chiots de race Golden retriever âgés de 3 à 4 mois issus du Centre d’Elevage du Domaine des Souches (CEDS à Mézilles, France) et du Centre d’Elevage ONIRIS, Nantes-Atlantique, ont été utilisés pour cette étude qui consistait à administrer un traitement par transfusion dans un des membres antérieurs. Trois chiens parmi les 21 n’ont servi que de témoins, c’est-à-dire qu’ils ont reçu un placebo. Les 18 autres chiens ayant reçu le traitement furent tous euthanasiés après trois mois et demi (soit à l’âge d’environ 7 mois), excepté trois qui l’ont été un ou deux mois plus tôt que les autres « pour des raisons de santé » ! Selon les chercheurs, l’origine de ces problèmes de santé n’était pas liée au traitement génique mais plutôt au stress engendré par toutes les procédures de tests.

Suite à l’euthanasie des chiens, les chercheurs ont analysé leurs tissus et ont constaté une hausse significative de la protéine dystrophine dans les fibres musculaires, à mettre en corrélation avec une amélioration du fonctionnement de la patte des chiens durant le traitement. Les chercheurs conclurent que cette étude avait suffisamment fait la preuve de la sécurité et de la fiabilité de cette thérapeutique pour ensuite la tenter chez l’homme. Le vecteur dans ce cas fut celui dérivé de virus adéno-associés (AAV) (6).

L’utilisation des AAV est considérée comme « plus sécurisée » comparée à celle d’autres vecteurs viraux, comme par exemple les vecteurs adénoviraux (le même vecteur responsable de la mort du jeune américain Jesse Gelsinger en 1999) (7) ou encore les vecteurs rétroviraux (appartenant à la même famille de virus que le VIH) capables de provoquer des leucémies chez les patients (8). Ces thérapies géniques sont de type « bouteille à la mer », c’est-à-dire que la construction va s’insérer là où elle peut, avec une préférence pour les oncogènes (gènes qui font partie de notre patrimoine génétique et qui sont capables de déclencher des cancers une fois activés) ou les proto-oncogènes cellulaires, comme cela s’est produit dans les manipulations d’Alain Fischer (Hôpital Georges Pompidou à Paris) pour sortir les bébés sans défense immunitaire de leurs bulles (9).

L’utilisation des AAV n’est pas sans risque non plus. Le décès au cours de l’été 2007 d’un patient lors d’un essai clinique pour un traitement par un de ces vecteurs dérivés de l’AAV a permis aux détracteurs de cette stratégie de pointer du doigt ce type de vecteur (10). Mais il reste à noter que les vecteurs dérivés des AAV ont été testés avec succès dans de nombreuses approches thérapeutiques, notamment entre 2007 et 2010, lors d’essais de traitement d’une forme d’Amaurose congénitale de Leber sur des modèles animaux canins et finalement sur de jeunes patients (11). Toutefois, au delà de quelques protocoles cliniques pertinents, alors que la thérapie génique fonctionne a priori assez bien sur le modèle animal (souris, chiens…), elle est le plus souvent inefficace chez l’homme en plus des risques gravissimes encourus par les patients principalement en raison du vecteur viral.

En conclusion des recherches faites jusqu’à ce jour, on constate que les expériences faites sur des animaux ne garantissent en rien le succès de celles faites chez l’homme. Des patients humains ont été et seront encore des cobayes tant que ces techniques n’auront pas fait la preuve de leur sécurité et de leur efficacité chez l’homme.

Références bibliographiques

(1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3146338/
(2) http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=11686
(3) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3204088/
(4) http://www.oniris-nantes.fr/
(5) http://www.lemonde.fr/sante/article/2014/11/10/importante-avancee-dans-la-lutte-contre-la-myopathie-de-duchenne_4520949_1651302.html
(6) http://neurophotonics.ca/fr/documents/fiche%20technique-vecteur%20aav.pdf
(7) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18457225
(8) http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213048914000168
(9 http://www.nature.com/gt/journal/v10/n1/full/3301946a.html
(10) http://www.nature.com/nm/journal/v13/n9/full/nm0907-1008.html
(11) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3568385/